Three hormones, three receptors
GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), and glucagon are hormones produced in the gastrointestinal tract and pancreas in response to eating. Each acts through a distinct G protein-coupled receptor (GPCR). Together, they regulate blood glucose, appetite, energy expenditure, and body composition. Triple receptor agonism - activating all three simultaneously - has emerged as one of the most studied approaches in metabolic research.
GLP-1: the satiety and insulin signal
GLP-1 is an incretin hormone released from L-cells in the small intestine in response to nutrient ingestion. Its primary actions include stimulating insulin secretion from pancreatic beta cells in a glucose-dependent manner (only when blood glucose is elevated), suppressing glucagon from alpha cells, slowing gastric emptying, and signalling satiety through hypothalamic and vagal pathways.
The glucose-dependency of GLP-1's insulin stimulus is significant: it substantially reduces the risk of hypoglycaemia compared to insulin itself. Native GLP-1 has a half-life of approximately 2 minutes due to rapid cleavage by dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). GLP-1 receptor agonists developed for research and pharmaceutical use are engineered with resistance to DPP-4 degradation, extending activity from minutes to hours or weeks.
Published trials of GLP-1 receptor agonists (such as semaglutide, NEJM 2021) have shown substantial reductions in body weight and cardiovascular event rates in participants with obesity and type 2 diabetes.
GIP: the forgotten incretin
GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) is released from K-cells in the proximal small intestine. Like GLP-1, it stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner. GIP also acts on adipose tissue to promote energy storage, and has direct effects on bone metabolism and possibly the brain.
GIP was historically considered less therapeutically useful than GLP-1 because GIP receptors become down-regulated in type 2 diabetes, reducing the hormone's effectiveness. However, combined GLP-1 and GIP receptor agonism appears to produce greater weight loss than GLP-1 agonism alone - a synergistic effect seen in trials of tirzepatide (Lancet 2021, SURMOUNT-1 trial), suggesting GIP adds meaningful activity when the two pathways are co-activated.
Glucagon: the counterbalance
Glucagon is produced by pancreatic alpha cells and raises blood glucose by stimulating glycogen breakdown and gluconeogenesis in the liver - the physiological opposite of insulin. Adding glucagon receptor agonism to a metabolic compound might seem counterproductive for glucose management, but the picture is more complex.
Glucagon receptor activation increases energy expenditure, promotes fat oxidation in the liver (reducing hepatic steatosis), and may increase basal metabolic rate. When co-administered with GLP-1 receptor agonism (which offsets glucagon's glucose-raising effect through insulin stimulation and glucagon suppression), the net result in research models has been weight loss beyond what GLP-1 alone achieves, with manageable effects on glucose control.
Triple agonism in research
Retatrutide (LY3437943), developed by Eli Lilly, is a single peptide molecule that acts as an agonist at all three receptors - GLP-1R, GIPR, and GCGR. Phase 2 clinical trial results published in the New England Journal of Medicine (Jastreboff et al., 2023) showed mean weight reductions of approximately 17% over 24 weeks and up to 24% over 48 weeks in participants with obesity. These results represented the largest weight reductions observed in a pharmaceutical trial at that time.
Understanding triple agonism requires understanding what each component contributes - the combined effect is greater than any single receptor pathway, which is why this mechanism has attracted significant research attention.
References: Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018. Jastreboff AM et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity. N Engl J Med. 2023. Frias JP et al. Tirzepatide versus semaglutide. Lancet. 2021.
Tiga hormon, tiga reseptor
GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), dan glucagon adalah hormon yang diproduksi dalam usus dan pankreas sebagai respons terhadap makan. Masing-masing berfungsi melalui reseptor G protein-kait (GPCR) yang berbeda. Bersama-sama, mereka mengatur glukosa darah, nafsu makan, pengeluaran energi, dan komposisi tubuh. Aktivasi triple receptor - mengaktifkan ketiga sekaligus - telah muncul sebagai salah satu pendekatan yang paling banyak distudikan dalam riset metabolisme.
GLP-1: sinyal kenyang dan insulin
GLP-1 adalah hormon incretin yang dilepaskan dari L-sel dalam usus kecil sebagai respons terhadap konsumsi nutrien. Tindakannya utama mencakup stimulus sekresi insulin dari sel beta pankreas secara tergantung pada glukosa (hanya ketika glukosa darah meningkat), menekan glucagon dari sel alpha, memperlambat keosongan lambung, dan memberi sinyal kenyang melalui jalur hipotalamus dan saraf vago.
Ketergantungan glukosa GLP-1 dalam stimulus insulin sangat penting: ini secara substansial mengurangi risiko hipoglikemi dibandingkan dengan insulin itu sendiri. GLP-1 asli memiliki half-life sekitar 2 menit karena cair dengan cepat oleh dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Agonis reseptor GLP-1 yang dikembangkan untuk riset dan penggunaan farmasi dirancang dengan kekebalan terhadap degradasi DPP-4, memperpanjang aktivitas dari beberapa menit hingga beberapa jam atau minggu.
Uji coba yang diterbitkan tentang agonis reseptor GLP-1 (seperti semaglutide, NEJM 2021) telah menunjukkan penurunan berat badan dan tingkat kejadian kardiovaskular yang signifikan pada peserta dengan obesitas dan diabetes tipe 2.
GIP: incretin yang terlupakan
GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) dilepaskan dari K-sel dalam usus kecil yang lebih dekat dengan mulut. Seperti GLP-1, ia mencerahkan sekresi insulin secara tergantung pada glukosa. GIP juga berfungsi pada jaringan adiposa untuk mempromosikan penyimpanan energi, dan memiliki efek langsung pada metabolisme tulang dan mungkin otak.
Historis, GIP dianggap kurang berguna secara terapeutik dibandingkan dengan GLP-1 karena reseptor GIP menjadi down-regulated dalam diabetes tipe 2, mengurangi efekiveness hormon tersebut. Namun, kombinasi agonisme reseptor GLP-1 dan GIP tampaknya menghasilkan penurunan berat badan yang lebih besar daripada agonisme GLP-1 saja - efek sinergis yang terlihat dalam uji coba tirzepatide (Lancet 2021, SURMOUNT-1 trial), menyarankan bahwa GIP menambahkan aktivitas yang berarti ketika kedua jalur ini diaktifkan bersamaan.
Glucagon: keseimbangan lawan
Glucagon diproduksi oleh sel alpha pankreas dan meningkatkan glukosa darah dengan mencerahkan pembantuan glikogen dan glukongenesis di hati - sebaliknya dengan insulin. Menambahkan agonisme reseptor glucagon ke senyawa metabolisme mungkin tampak kontraproduktif untuk manajemen glukosa, tetapi gambaran lebih kompleks.
Aktivasi reseptor glucagon meningkatkan pengeluaran energi, mempromosikan oksidasi lemak di hati (mengurangi steatosis hepa), dan mungkin meningkatkan tingkat metabolic basal. Ketika diberikan bersamaan dengan agonisme reseptor GLP-1 (yang mengimbangi efek meningkatkan glukosa glucagon melalui stimulus insulin dan penekanan glucagon), hasil net dari riset model telah menunjukkan penurunan berat badan yang melebihi yang dicapai oleh GLP-1 saja, dengan efek yang terkendali pada kontrol glukosa.
Aktivasi triple dalam riset
Retatrutide (LY3437943), dikembangkan oleh Eli Lilly, adalah molekul peptida tunggal yang berfungsi sebagai agonis di ketiga reseptor - GLP-1R, GIPR, dan GCGR. Hasil uji klinik fase 2 yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (Jastreboff et al., 2023) menunjukkan penurunan rata-rata berat badan sekitar 17% dalam 24 minggu dan hingga 24% dalam 48 minggu pada peserta dengan obesitas. Hasil ini mewakili penurunan berat badan terbesar yang diobservasi dalam uji farmasi saat itu.
Memahami aktivasi triple memerlukan pemahaman apa yang dikontribusikan oleh setiap komponen - efek gabungan lebih besar dari jalur reseptor tunggal, yang merupakan alasan kenapa mekanisme ini telah menarik perhatian riset yang signifikan.
References: Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018. Jastreboff AM et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity. N Engl J Med. 2023. Frias JP et al. Tirzepatide versus semaglutide. Lancet. 2021.
